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自噬与凋亡的相互作用对视网膜感光细胞死亡途径的影响论文

发布时间:2020-08-01 14:23:41 文章来源:SCI论文网 我要评论














SCI论文(www.lljyb.com):

摘要:细胞凋亡和自噬是调节细胞死亡常见的途径,手机验证领58彩金不限id被广泛研究。这两种细胞死亡模式之间相互作用,共同调节细胞环境。自噬和凋亡受到相同途径的调控,参与共同的亚细胞位点和细胞器,甚至共享启动子和效应分子。自噬和凋亡在视网膜感光细胞死亡中扮演着重要角色,因此了解两者的基本机制及相互作用,就可以对治疗感光细胞死亡类眼病提供新思路。本文就自噬和凋亡之间的相互作用及自噬和凋亡对视网膜感光细胞死亡途径影响作一综述。

关键词:自噬;凋亡;相互作用;视网膜感光细胞

本文引用格式:罗维.自噬与凋亡的相互作用对视网膜感光细胞死亡途径的影响[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):109-110.

Effect of the Interaction between Autophagy and Apoptosis on the Pathway of Retinal Photoreceptor Cell Death

LUO Wei

(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu Sichuan)

ABSTRACT:Apoptosis and autophagy are common pathways regulating cell death and are widely studied.The two cell death patterns interact with each other to regulate the cellular environment.Both autophagy and apoptosis are regulated by the same pathway,participating in common subcellular sites and organelles and even sharing promoters and effector molecules.Autophagy and apoptosis plays an important role in retinal photoreceptor cell death,so understanding the basic mechanisms and interactions between the two can provide new ideas for the treatment of ophthalmopathy.This review summarizes the interaction between autophagy and apoptosis and the effects of autophagy and apoptosis on retinal photoreceptor cell death.KEY WORDS:Autophagy;Apoptosis;Interaction;Retinal photoreceptor cells

0引言

细胞凋亡和自噬是调节细胞死亡常见的途径,手机验证领58彩金不限id被广泛研究。这两种细胞死亡模式之间相互作用,共同调节细胞环境。自噬和凋亡受到相同途径的调控,参与共同的亚细胞位点和细胞器,甚至共享启动子和效应分子。自噬和凋亡在视网膜感光细胞死亡中扮演着重要角色,因此了解两者的基本机制及相互作用,就可以对治疗感光细胞死亡类眼病提供新思路。

自噬和凋亡是人体生长发育的调控途径,维持着机体正常的生命活动。然而,在大多数情况下,细胞凋亡和自噬似乎是相互抑制的。但在某些情况下,自噬促使凋亡的发生,抑制细胞存活。因此,自噬“自我消化”和细胞凋亡“自杀”之间复杂的相互关系可能是疾病发展和发病机制各个方面的关键。近年来对感光细胞死亡的研究始终关注细胞凋亡,然而,抗凋亡治疗并不能完全阻止感光细胞的死亡。越来越多的证据表明存在参与感光细胞死亡的非凋亡途径,如自噬也涉及感光细胞死亡[1,2]。感光细胞在视网膜复杂的神经回路中起着关键的作用,它负责将光信号转换成电脉冲模式。感光细胞是高度特化的细胞,一旦感光细胞发生死亡,几乎不能修复[3]。感光细胞死亡是多种视网膜疾病不可逆的视觉损伤和失明的最终原因[4]。但是,在视网膜疾病中感光细胞死亡的过程仍不清楚。因此,阐明感光细胞死亡和存活的分子机制对视网膜感光细胞类眼病非常重要。

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1凋亡

细胞凋亡是一种涉及分解代谢酶(特别是蛋白酶)在信号级联反应中的激活,导致细胞结构和细胞器的快速破坏的一种程序性细胞死亡[5]。细胞凋亡在生长发育中起着重要作用,然而当细胞凋亡失调则会导致各种疾病,如中风、癌症、神经变性、自身免疫综合症等[6]。细胞凋亡主要由Bcl-2家族蛋白、caspase家族蛋白调控。Bcl-2家族蛋白分为促细胞凋亡(BIM,PUMA,BAX)或抗细胞凋亡(BCL-2、BCL-B、BCL-XL)两大类,两者在细胞中相互调控细胞的凋亡的激活活化或抑制。而半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)根据caspase酶的长短分为启动因子(caspase-2、8、9、10)和效应因子(caspase-3、6、7),细胞受到凋亡信号的刺激,发生级联反应,启动上游的caspase酶,作用于下游的效应因子使细胞发生凋亡,也是凋亡发生的主要调控途径。

凋亡可以被细胞内外的应激反应所激活,主要有通过两种途径,一种是内源性途径(也称线粒体途径),线粒体膜通透性增加释放细胞色素C,细胞色素C进入细胞质中活化半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)和凋亡蛋白酶活化因子1(apoptotic protease-activating factor 1,Apaf1),细胞色素C与Apaf1、活化的caspase-9前体蛋白以及dATP相结合形成凋亡小体,激活caspase-9切割下游caspase酶引起凋亡[7]。另一种途径是外源性途径(死亡受体途径),由含有死亡结构域的肿瘤坏死受体超家族(如TNFR,Fas,TRAIL)配体结合和活化介导,通过含有FAS相关的死亡结构域蛋白(FADD)和/或TNFR相关的死亡结构域蛋白(TRADD)和其他组分的死亡诱导信号复合物(DISC)介导caspase-8或-10的募集和活化,活化的caspase-8或-10激活下游的caspase酶介导凋亡。随着对caspase研究的深入,发手机验证领58彩金不限id通过内质网途径也可以激活caspase酶引起凋亡,内质网是蛋白质合成和折叠,钙储存和钙信号传导的主要部位,内质网对钙稳态和环境扰动的变化高度敏感,因此当以上发生紊乱或异常时就会导致“内质网应激”激活caspase酶引起细胞凋亡[8]。

2自噬

自噬被称为II型程序性细胞死亡,通过溶酶体依赖性降解机制回收生长发育中异常的蛋白质和清除不正常的细胞成分,并在长期饥饿和其他压力下维持细胞存活,从而维持细胞稳态[9]。自噬是人体健康不可分割的一部分,涉及到生理、发育、寿命和各种疾病,包括癌症、神经退化和微生物感染。自噬能被机体各种应激反应所激活,主要受ATG基因调控,手机验证领58彩金不限id发手机验证领58彩金不限idATG基因调控有31多种,其中大多数参与自噬体的形成和发生[9]。自噬的发生主要包括下面四个主要步骤:①Atg1-Atg13-Atg17激酶复合物的形成;②III型磷脂酰肌醇3-激酶(PtdIns3K)复合物I,由Vps34,Vps15,Atg6和Atg14组成;③两个泛素样蛋白共轭系统(Atg12和Atg8);④Atg9及其循环系统,一起参与自噬发生的全过程且每个步骤都在不同的细胞环境中发挥不同的功能[10]。

自噬的功能主要是细胞保护(而不是自我毁灭),在酵母中,自噬在营养剥夺期间对于存活是至关重要的,自噬可以使大分子再循环提供新的营养物质和能量。自噬的激活有助于治疗蛋白质异常导致的蛋白质神经退行性疾病,如:帕金森氏病、牵涉阿尔茨海默氏病和亨廷顿病[11]。同时,自噬也是细胞器内稳态的重要调节器,尤其是线粒体。自噬在蛋白质和整个细胞器的正常周转中具有重要的作用,对维持健康细胞至关重要。然而,过度的自噬或在特定疾病的情况下自噬的激活就可能是对机体有害的。

3自噬和凋亡共同调控途径

自噬和细胞凋亡在发育,组织内稳态和疾病中发挥重要作用。自噬和凋亡通常发生在同一细胞,大多数情况下自噬先于凋亡,来维持机体的生存机制,延长细胞存活[12]。然而当细胞发生凋亡时,caspase酶会切割自噬相关蛋白,而激活自噬。自噬和凋亡并不是两个独立的过程,它们被共同的上游信号所触发,共享共同的反应机制途径,连接或极化细胞反应,共同调控细胞的生存或死亡。其中常见信号传导途径共同引起自噬和细胞凋亡如:RO S、神经酰胺、C a2+、p53、Bcl-2(含有BH3)、DAPK、Beclin 1、ATG5、等[13]。自噬和凋亡的关键蛋白之间的相互作用如下:①beclin1与Bcl-2家族结合,Beclin 1和抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-XL之间的功能和结构相互作用介导,导致caspase介导的Beclin 1裂解,Beclin 1失去诱导自噬的能力,其C-末端片段易位至线粒体,从而使细胞对细胞凋亡敏感;②caspase切割的ATG4D增强自噬的活性;③抑制Bcl-2的p53,p53上调BAX,PUMA和BID或降低拮抗BAX的BCL-2的表达和通过TOR抑制以及通过DRAM的转录激活来诱导自噬;④以及钙/钙调蛋白调控的Ser/Thr激酶DAPK对细胞凋亡和自噬之间的相互影响[14]。

另外研究表明Atg蛋白本身就是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的靶点,caspase-3可以切割hAtg3、hAtg9,hAtg7和hAtg4、hAtg6,caspase6切割hAtg6、hAtg3[15]。Atg5是形成自噬体所需的基因产物,除了促进自噬,还可以增强对凋亡刺激的易感性,钙蛋白酶介导的Atg5切割将自噬转化为细胞凋亡,被切割Atg5片段从细胞质移位到线粒体,与抗凋亡分子Bcl-xL相关并触发细胞色素c释放和半胱氨酸蛋白酶活化导致细胞凋亡[16]。

4自噬和凋亡对视网膜感光细胞死亡途径的影响

视觉细胞中的自噬首先由Rem、Young(1977)和Rem(1977)描述,并认为自噬是视觉细胞代谢中的重要降解途径[17]。自噬发生在各种脊椎动物的光感受器中,参与视细胞和色素上皮的细胞质更新过程和退化[18]。近年来,随着对自噬的研究的不断深入,研究人员发手机验证领58彩金不限id自噬也在感光细胞死亡和致病过程中起着至关重要的作用。自噬是感光细胞死亡中程序性细胞死亡的主要形式之一,在病理上,自噬在感光细胞中起着复杂的作用,既有保护又有创伤。最近的研究表明,自噬与许多眼疾的发生和发展相关,包括角膜营养不良、白内障、青光眼和视网膜疾病如年龄相关性黄斑变性、RD和视网膜色素变性等[19.20]。然而,在感光细胞中,自噬活性是否在感光细胞死亡中起到有害或保护作用仍然是有争议的。大多数认为自噬的影响可能与其程度相关,自噬可能起着保护作用,但当自噬水平降低或过度增加时,就会变成是有害从而导致感光细胞的死亡。

细胞凋亡是早期胚胎发育和组织稳态所必需的高度调节和能量依赖性程序性细胞死亡(PCD)。然而,当视网膜感光细胞发生凋亡时就会损害视力,导致疾病的而发生。感光细胞的死亡主要是通过细胞凋亡,如常见的视网膜色素变性及视网膜营养不良性疾病。感光细胞一旦发生凋亡,就不可再生,因此防止感光细胞凋亡或者抑制感光细胞凋亡对感光细胞凋亡类眼病的治疗非常重要。

在感光细胞的死亡过程中,自噬和凋亡相互调控共同参与着感光细胞的存活或死亡。自噬和凋亡在感光细胞死亡的关系大多是拮抗作用,抑制自噬就会使感光细胞凋亡上升。①Xie Jia等实验研究发手机验证领58彩金不限id,在发生视网膜脱离(RD)12小时就会发生感光细胞的死亡,TNF-α是感光细胞自噬的一个关键调节因子,发生RD后感光细胞中TNF-α水平的表达迅速增加,通过抑制TNF-α表达使自噬的活性表达上升使感光细胞凋亡减少,增加感光细胞的存活率[19]。Besirli及其同事报道,Fas信号同时激活视网膜脱离动物模型中的自噬和凋亡级联,抑制自噬导致caspase 8表达的增加和RD后TUNEL+感光细胞死亡数量增加,而自噬表达上升则会抑制caspase8活性,使感光细胞凋亡受到抑制而使感光细胞存活[21]。②Makikuro等研究发手机验证领58彩金不限id,在MNU诱导的小鼠感光细胞死亡模型中,钙蛋白酶激活抑制了感光细胞自噬,加速了感光细胞凋亡。通过使用钙蛋白酶抑制SNJ-1945,可以恢复感光细胞自噬从而抑制小鼠中的感光细胞的死亡来有效地促进感光细胞存活[22]。然而,自噬和凋亡在感光细胞死亡中也有促进作用。在Kunchithapautham等研究中观察到自噬介导的氧化应激参与感光细胞的死亡,分析光损伤小鼠模型和661W感光细胞H2O2的变化时,发手机验证领58彩金不限id在体内模型中,随着自噬活性增加TUNEL阳性细胞的数量也增加,自噬的抑制导致感光细胞凋亡减少,表明自噬通过凋亡或通过启动细胞凋亡而主动参与感光细胞的死亡[23]。因此,在视网膜感光细胞死亡过程中,自噬和凋亡既可以相互抑制,又可以共同促进。对两者在视网膜感光细胞死亡途径的研究中,需要越来越多的实验及临床研究才能有效的预防感光细胞死亡。

5总结与展望

视力是我们最珍贵的感官之一,视力的丧失为个人和社会带来了巨大的经济损失。自噬和凋亡在视网膜感光细胞的生理和病理之间密不可分,然而,我们对自噬和凋亡在视网膜感光细胞死亡的研究还处于早期阶段。自噬和凋亡之间的联系复杂多样,还需要更多的研究和实验来证明。自噬和凋亡是疾病和健康的双刃剑,如何转化,怎么转化还需要我们不断探索。因此,对自噬-细胞凋亡之间串扰的机制的研究,不仅对视网膜感光细胞死亡类疾病重要,也对其他临床疾病和治疗也具有重要的意义。

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参考文献

[1]Reme CE,Knop M.Autophagy in frog visual cells in vitro[J].Investigative ophthalmology&visual science,1980,19:439-456.
[2]Yusuke Murakami,Shoji Notomi,Toshio Hisatomi,et al.Photoreceptor cell death and rescue in retinal detachment and degenerations[J].Progress in Retinal and Eye Research,2013,37:114-140.
[3]Goldman D.Muller glial cell reprogramming and retina regeneration[J].Nat Rev Neurosci,2014,15:431-442.
[4]Notomi S,Hisatomi T,Nakazawa T,et al.Photoreceptor cell death and rescue in retinal detachment and degenerations[J].Prog Retin Eye Res,2013,37:114-140.
[5]Danial,N.N.&Korsmeyer,S.J.Cell death:critical control points[J].Cell,2004,116,205-219.
[6]Irina F.Sevrioukova.Apoptosis-Inducing Factor:Structure,Function,and Redox Regulation[J].Antioxidants&Redox Signaling,2011,14(12):2545-2579.
[7]Guillermo Mariño,Mireia Niso-Santano,Eric H.Baehrecke,et al.Self-consumption:the interplay ofautophagy and apoptosis[J].NatureReviews Mol ecularCellBiology,2014,15(2):81-94.
[8]RV Rao,HM Ellerby,DE Bredese.Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program[J].Cell Death and Differentiation,2004,11,372-380.
[9]U.M.Nazim,J.H.Moon,J.H.Lee et al.Activation of autophagy flux by metformin downregulates cellular FLICE-like inhibitory protein and enhances TRAIL-induced apoptosis[J].Oncotarget,2016,7(17),23468-23481.
[10]Noboru Mizushima.Autophagy:process and function[J].Genes&Dev,200721:2861-2873.
[11]David C.Rubinsztein.Autophagy and Aging[J].cell,2011,146(5),682-695.
[12]Maiuri,M.C.,Zalckvar,E.,Kimchi,A.,et al.Self-eating and self-killing:crosstalk between autophagy and apoptosis[J].Nature Rev.Mol.Cell Biol,2007,8,741-752.
[13]Zhifen Yang a,Daniel J.Klionsky.Eaten alive:a history of macroautophagy[J].Nature Cell Biology,2010,12,814-822.
[14]Vassiliki Nikoletopoulou,Maria Markaki,Konstantinos Palikaras,et al.Crosstalk between apoptosis,necrosis and autophagy[J].Molecular Cell Res earch,2013,1833(12),3448-3459.
[15]Joanna M,Norman,Gerald M,et al.Bampto.The in vitro cleavage of the hAtg proteins by cell death proteases[J].Autophagy,2010,6(8),1042-1056.
[16]Shida Yousefi,Remo Perozzo,Inès Schmid.Calpain-mediated cleavage of Atg5 switches autophagy to apoptosis[J].nature cell biology,2006,8(10):1124-1132.
[17]Reme CE.Sulser M:Diurnal.variation of autophagy in rod visual cells in the rat[J].Albrecht von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol,1977,203:261-270.
[18]Reme CE:Autophagy in visual cells and pigment epithelium.Invest[J].Ophthalmol.Visual Sci,1977,16:807-814,
[19]Jia Xie,Ruilin Zhu,Yuan Peng,et al.Tumor necrosis factor-alpha regulates photoreceptor cell autophagy after retinal detachment[J].Scientific Reports,2017,7(1):17108-17121.
[20]Benjamin M,Nash Dale,C.Wright,et al.Retinal dystrophies,genomic applications in diagnosis and prospects for therapy[J].Transl Pediatr,2015,4(2):139-163.
[21]Besirli CG,Chinskey ND,Zheng QD,et al.Autophagy activation in the injured photoreceptor inhibits fas-mediated apoptosis[J].Investigative ophthalmology&visual science,2011,52:4193-4199.
[22]Maki Kuro,KatshikoYoshizawa,NorihisaUehara,et al.Calpain Inhibition Restores Basal Autophagy and Suppresses MNU-induced Photoreceptor Cell Death in Mice[J].in vivo,2011,25:617-624.
[23]Kunchithapautham K,Rohrer B.Apoptosis and autophagy in photoreceptors exposed to oxidative stress[J].Autophagy,2007,3:433-441.

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